mRNA疫苗的故事 | 2023諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎公布

北京時間10月2日17時45分，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎率先揭曉。開創(chuàng)了mRNA技術(shù)的匈牙利裔美國生物化學(xué)家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） 和美國醫(yī)生兼免疫學(xué)家德魯·魏斯曼 （Drew Weissman） 斬獲大獎。

獲獎理由：

卡里科和魏斯曼在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，對于新冠大流行期間針對病毒的mRNA疫苗的神速研發(fā)至關(guān)重要。他們突破性的成果，從根本上改變了科學(xué)界對mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解。

(資料圖片)

曾被所有人拒絕的想法如何成為新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)關(guān)鍵？

幾十年來，科學(xué)家一直希望做到“定制”信使RNA，然后以此實現(xiàn)超凡的應(yīng)用。他們將mRNA理解成人體內(nèi)萬億個細(xì)胞的“配方手冊”。這本冊子的核心思想在于：對合成mRNA進(jìn)行精確的調(diào)整，然后將其注入人體，之后，人體內(nèi)的任意細(xì)胞都可以轉(zhuǎn)化為一座藥物工廠，生產(chǎn)出人體需要的“藥物”。這就是所謂mRNA療法。

然而，將科學(xué)理想轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)現(xiàn)實比許多人想象的困難得多，也足夠震撼。

mRNA技術(shù)的開創(chuàng)者

30年前的mRNA只是科學(xué)世界里的一潭死水，而首創(chuàng)mRNA技術(shù)的匈牙利科學(xué)家卡塔琳·卡里科 （Katalin Karikó） ，也在發(fā)現(xiàn)了一片新大陸后進(jìn)入了職業(yè)生涯的死胡同。

卡里科試圖利用mRNA對抗疾病的能力來實現(xiàn)應(yīng)用，可研究需要成本，于是她在20世紀(jì)90年代四處尋求科研資金，但無論是政府機(jī)構(gòu)還是民間企業(yè)，都果斷拒絕了她——甚至卡里科的同事也不看好她的想法。

BioNTech的高級副總裁卡里科在家中工作

卡里科的mRNA藍(lán)圖從紙面上看是非常有說服力的：人體依靠數(shù)百萬種微小的蛋白質(zhì)維持自身健康，通過mRNA告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)；如果你可以設(shè)計自己的mRNA，那么，你可以自己掌控這個傳達(dá)生產(chǎn)命令的過程，造出你想要的任何一種蛋白質(zhì)——它可以是能逆轉(zhuǎn)罕見疾病的酶，可以是用來修復(fù)受損心臟組織的生長蛋白，也可以是預(yù)防新冠感染的疫苗。

1990年，美國威斯康星大學(xué)的研究人員設(shè)法令mRNA技術(shù)在小鼠體內(nèi)發(fā)揮作用。而卡里科希望走得更遠(yuǎn)。當(dāng)時的她有個大問題要解決：合成的mRNA很容易受到人體自然防御的影響。換句話說，合成mRNA可能會在抵達(dá)靶細(xì)胞之前就被破壞了。而且更糟的是，由此產(chǎn)生的生物破壞可能觸發(fā)免疫反應(yīng)，這使得mRNA療法給某些患者帶來健康風(fēng)險。這是一個重大障礙，時至今日也仍可能掣肘mRNA的應(yīng)用，但卡里科始終堅信她能解決問題。

在賓夕法尼亞大學(xué)任教6年后，1995年，卡里科遭遇降職。她曾多年擔(dān)任正教授，但由于沒有資金支持她在mRNA方面的工作，她的領(lǐng)導(dǎo)覺得沒必要繼續(xù)推進(jìn)這個計劃了。

卡里科說道：“通常，在那種時候，人們只會說再見然后離開，因為那太可怕了?！?/p>

屋漏偏逢連夜雨，被降了級的卡里科又被診斷出癌癥，而她遠(yuǎn)在匈牙利的丈夫又因為簽證問題遲遲來不了美國。她付出了無數(shù)時間和心血來推進(jìn)的工作似乎正從她指間溜走。

卡里科說：“我想去其他地方，或做其他事情。我開始懷疑或許自己不夠出色，不夠聰明。我盡力告訴自己，一切都在這里，我只需要做出更好的實驗?！?/strong>

隨著時間推移，卡里科做出了越來越多“更好“的實驗。經(jīng)過十多年不懈努力，她和自己在賓夕法尼亞州的長期合作者免疫學(xué)家德魯·魏斯曼（Drew Weissman，與她共同獲得2023年諾獎）博士發(fā)現(xiàn)了一種彌補mRNA致命弱點的方法。

卡里科和魏斯曼一次偶然的邂逅

1990年代初，魏斯曼曾進(jìn)入NIAID 所長安東尼·福奇的實驗室工作，在那里，他對于實驗室研究之于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的重大意義有了深刻體會。1997年，他進(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，擔(dān)任傳染病部門的負(fù)責(zé)人。（值得一提的是，由于魏斯曼未曾接受過傳染病醫(yī)生的培訓(xùn)，因此招募他的工作曾遭遇重重阻礙。）

不久后，他遇到了熱情的匈牙利學(xué)者卡里科。

卡里科向魏斯曼講述了mRNA技術(shù)的情況以及她要將其變成一種強效藥物的構(gòu)想。她確信，mRNA技術(shù)可以成為一種傳遞治療性蛋白質(zhì)從而攻克疾病的方法——而魏斯曼想知道，這是否也可能成為一種將外源病毒蛋白傳遞到樹突狀細(xì)胞的方法。

在福奇實驗室工作期間，魏斯曼對免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生了濃厚興趣，認(rèn)為它們是免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝病原體的關(guān)鍵，并一直想要將其用于疫苗研發(fā)。他問卡里科是否可以合成一些mRNA供他實驗。

于是兩人的合作水到渠成。

魏斯曼有研究資助，也有大學(xué)提供的啟動資金。他最初用這些資金來開展mRNA相關(guān)工作（主要關(guān)注艾滋病毒）。魏斯曼提供了他作為免疫學(xué)家的專業(yè)知識以及對疫苗開發(fā)的動力，卡里科則帶來了詳盡的RNA知識、生物化學(xué)背景和對科研的無限熱情。

卡里科和魏斯曼的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

前文提到，mRNA的最大絆腳石是合成的mRNA被注入人體后往往會引發(fā)惱人的免疫反應(yīng)——身體感應(yīng)到化學(xué)入侵者，并開始“戰(zhàn)斗”，拒絕資助卡里科的機(jī)構(gòu)也都是因為這個技術(shù)難點而捂緊荷包?？ɡ锟坪臀核孤芯砍龅慕鉀Q方案是堿基微調(diào)。

mRNA鏈由核苷酸單體聚合而成，核苷酸由核苷和磷酸組成，核苷又由D-核糖與堿基縮合而成，堿基分腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶（DNA鏈中則為胸腺嘧啶）4種?？ɡ锟坪臀核孤ㄟ^少量堿基替換得到了具備“潛行”能力的合成mRNA——可以潛入細(xì)胞而又不觸發(fā)免疫系統(tǒng)的防御。

賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)助理教授，經(jīng)常與卡里科合作的諾伯特·帕迪（Norbert Pardi）表示：“這是一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)?？ɡ锟坪臀核孤焉倭坎灰粯拥暮塑占尤氲絤RNA中，實現(xiàn)了一石二鳥。”

mRNA與莫德納公司成立

從2005年開始，卡里科和魏斯曼發(fā)表了一系列論文介紹他們的mRNA，盡管這些成果并未引起很多人的關(guān)注，但有兩位關(guān)鍵科學(xué)家在看到他們的研究后，選擇走入mRNA技術(shù)的世界，與卡里科等人一起做點什么。打這兒起，mRNA的醫(yī)學(xué)應(yīng)用開始從藍(lán)圖變?yōu)楝F(xiàn)實，莫德納和BioNTech的未來也就此奠定。

其中一位科學(xué)家名叫德里克·羅西 （Derrick Rossi） ，來自加拿大多倫多。當(dāng)2005年讀到第一篇論文時，39歲的他正在斯坦福大學(xué)做干細(xì)胞生物學(xué)的博士后。他認(rèn)為卡里科和魏斯曼的工作已經(jīng)不光是開創(chuàng)性的了，它簡直配得上諾貝爾化學(xué)獎。

莫德納的創(chuàng)始人之一德里克·羅西正坐在位于馬薩諸塞州的家中。他于2014年離開了莫德納

他說道：“如果有人問我把票投給誰，我會把他們放在首位。這一基礎(chǔ)性的發(fā)現(xiàn)將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域幫助全世界的人?！?/strong>

不過當(dāng)羅西于2007年以哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院新任助理教授的身份運營自己的實驗室時，他并未想到疫苗這個應(yīng)用方向。當(dāng)時的他只想知道經(jīng)過改造的mRNA能否成為胚胎干細(xì)胞的新來源。

胚胎干細(xì)胞可以變成機(jī)體內(nèi)任意類型的細(xì)胞，這使其有望治療從帕金森病到脊髓損傷的一系列疑難雜癥。然而，胚胎干細(xì)胞研究一直存在倫理問題，原因在于它們?nèi)∽耘咛?。羅西認(rèn)為mRNA有望助其規(guī)避倫理爭議。他的思路是借助改造后的信使RNA對成年細(xì)胞進(jìn)行重編程，令它們能像胚胎干細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。

他請實驗室里的一名博士后開展這方面的工作。經(jīng)過一年多的實驗，2009年的一天，博士后把羅西帶到自己工作處的顯微鏡前，后者凝視鏡頭，看到了非同尋常的東西：一堆他理想中的，“能像胚胎干細(xì)胞一樣工作”的細(xì)胞。

羅西興奮地將此喜訊告訴了自己在哈佛醫(yī)學(xué)院的同事蒂莫西·斯普林格 （Timothy Springer） 。施普林格教授還是一位生物技術(shù)企業(yè)家，他覺察出其中的商業(yè)潛力，于是聯(lián)系了羅伯特·蘭格 （Robert Langer） ——麻省理工學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)的發(fā)明家，“最會賺錢的科學(xué)家”。

蘭格是麻省理工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教授，多產(chǎn)科學(xué)家，也是莫德納聯(lián)合創(chuàng)始人

2010年5月的一個下午，羅西和斯普林格訪問了蘭格的實驗室 （位于坎布里奇市） 。會面歷時2個小時，其間以及隨后幾天內(nèi)發(fā)生的故事如今看來已是傳奇。當(dāng)然，他們也曾發(fā)生因自負(fù)引起的爭吵。

蘭格是生物技術(shù)領(lǐng)域的佼佼者，也是藥物遞送技術(shù)專家。至少有400家藥品和醫(yī)療設(shè)備公司在使用他的專利。他的辦公室墻壁上掛著他獲得的250項大獎中的眾多獎項，包括被認(rèn)為相當(dāng)于工程界的諾貝爾獎——德雷珀獎。

蘭格意識到這位年輕教授發(fā)現(xiàn)了比干細(xì)胞創(chuàng)新更偉大的東西?！拔艺J(rèn)為您可以創(chuàng)造新藥，創(chuàng)造新疫苗，創(chuàng)造一切?！痹谒磥恚軌虬踩珴撊爰?xì)胞并指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的mRNA前景無可限量，甚至有望挽救數(shù)百萬條生命。

蘭格告訴妻子：“這可能會是歷史上最成功的公司?！彪m然這家公司當(dāng)時壓根還沒影。

3天后，羅西向創(chuàng)業(yè)投資公司風(fēng)向標(biāo)合資公司 （Flagship Ventures） 的高管們做了另一場演講。風(fēng)向標(biāo)公司位于坎布里奇市，由亞美尼亞裔企業(yè)家兼慈善家努巴·阿菲揚 （Noubar Afeyan） 創(chuàng)立和經(jīng)營，其名下有著數(shù)十家生物技術(shù)初創(chuàng)公司。阿菲揚的反應(yīng)與蘭格的一樣熱情，他在2015年發(fā)表于《自然》雜志的一篇文章中表示，羅西的創(chuàng)新“瞬間吸引了人們”。

幾個月后，羅西、蘭格、阿菲揚以及另一位來自哈佛的研究人員成立了莫德納公司——莫德納之名由來自英文單詞“modified”中的“Mode”與“RNA”組合而成。

羅西袒露斯普林格是第一個打錢的投資者。在莫德納于2012年發(fā)布的一份新聞稿中，阿菲揚表示，莫德納的“前景可與30年前起家的最老一批生物技術(shù)公司相提并論——它為制藥廠提供了全新的藥品類別”。

然而，盡管莫德納已為每個創(chuàng)始人賺了數(shù)億美元，可羅西心里很不滿意。他在當(dāng)年10月份接受《波士頓環(huán)球報》采訪時指責(zé)蘭格和阿菲揚在宣傳時過于夸大了。專研胚胎干細(xì)胞的他，其實還并不了解mRNA技術(shù)的全方位潛力，而這兩位似乎比他更清楚該技術(shù)的潛力一般。

羅西于2014年離開了莫德納。他說道：“這完全是胡扯。聽到他們宣傳內(nèi)容的每個人都只是搖頭?！?/p>

阿菲揚稱贊羅西推進(jìn)了賓夕法尼亞州科學(xué)家們的工作。但他也指出，這只會促使自己和蘭格問這樣一個問題：“你能想到一種能夠幫助你在體內(nèi)制造任何東西的代碼分子嗎？”

蘭格則對媒體表示，羅西“取得了重要發(fā)現(xiàn)”，但幾乎全都集中在“干細(xì)胞方面”。

其他科學(xué)家也將mRNA視為極具潛力的革命性工具。

德國的BioNTech

在萊茵河畔左岸的德國美因茨，一對科研夫婦也創(chuàng)辦了一家生物技術(shù)公司，并對mRNA技術(shù)充滿信心——盡管他們并未怎么考慮用它制備疫苗。

烏古爾·沙因 （Ugur Sahin） 是土耳其人，他的父親在科隆的一家福特工廠謀得營生，于是全家就此移居德國。沙因的妻子奧茲萊姆·圖雷西 （?zlem Türeci） 從小便接受醫(yī)學(xué)熏陶，她的父親是一名在天主教醫(yī)院工作的外科醫(yī)生，經(jīng)常把年幼的圖雷西帶進(jìn)醫(yī)院。1990年相識之時，沙因和圖雷西都是薩爾州一所醫(yī)院里的大夫。

這對夫婦一直對免疫療法感興趣。免疫療法利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥，是近幾十年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最激動人心的創(chuàng)新之一。此外，他們也在探索個性化疫苗的可能性——借助疫苗教會免疫系統(tǒng)消除癌細(xì)胞的方法。

他們是科學(xué)家，同時也身兼企業(yè)家。在共同創(chuàng)立了自己的生物技術(shù)企業(yè)之后，這對夫婦說服了曾投資他們公司的雙胞胎兄弟——托馬斯·斯特朗曼 （Thomas Strungmann） 和安德烈亞斯·斯特朗曼 （Andreas Strungmann） ——再成立一家專營mRNA癌癥疫苗研發(fā)的新公司。

它就是BioNTech。公司的美國總部位于坎布里奇市，沙因擔(dān)任首席執(zhí)行官 （CEO） ，圖雷西則為首席醫(yī)療官 （CMO） 。

身兼美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授的沙因表示：“我們是mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭羊之一，但我們并不認(rèn)為BioNTech是mRNA技術(shù)公司，它的招牌是免疫療法。”

與莫德納一樣，BioNTech也啟用了卡里科和魏斯曼的技術(shù)。2013年，他們聘請卡里科擔(dān)任高級副總裁，以幫助監(jiān)督其在mRNA方面的工作。

莫德納和BioNTech的不同

在成立初期，莫德納和BioNTech的運作方式大相徑庭。2011年，莫德納聘請斯特凡·班塞爾 （Stéphane Bancel） 擔(dān)任CEO。

首席執(zhí)行官斯特凡 · 班塞爾坐在辦公室內(nèi)

班塞爾稱得上是生命科學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。他在哈佛拿到了MBA學(xué)位，同時也是化學(xué)工程師，不過他從本質(zhì)上說是一個商人，而非科學(xué)家。2007年，34歲的他成為法國診斷公司BioMérieux的CEO，但4年后被阿菲揚招至莫德納麾下。

2012年的莫德納大放異彩。他們宣布已從風(fēng)險投資家那里籌集到4 000萬美元（盡管距離其產(chǎn)品的臨床試驗還有不少時日）。之后，英國制藥巨頭阿斯利康同意支付莫德納2.4億美元，以獲得數(shù)十種尚未被研發(fā)的mRNA藥物的使用權(quán)。

莫德納不曾發(fā)表任何科學(xué)出版物，也從未公開任何數(shù)據(jù)（關(guān)于新冠疫苗的除外）。然而，它以某種方式說服了投資者和跨國制藥商，令他們相信那些科學(xué)發(fā)現(xiàn)和專業(yè)知識將會改變世界。

莫德納改變世界的承諾，以及他們于2018年上市前籌集到的超過20億美元的資金，與其在mRNA療法方面的不斷突破相互印證著。不過研究團(tuán)隊也曾被老大難的技術(shù)問題困擾。在動物實驗中，他們的mRNA治療一度引發(fā)危險的免疫反應(yīng)，為此他們選擇降低藥物劑量，但這樣一來療效就很微弱了。

如果重復(fù)劑量的mRNA毒性太大以致無法被用于人類，那么他們將不得不設(shè)計那種只需注射1～2次即可顯示出效果的藥物——那不就是疫苗嗎？因此，這家生物技術(shù)公司逐漸向疫苗公司靠攏。

相比莫德納，BioNTech獲得的關(guān)注少得多。沙因表示，低調(diào)是公司的基調(diào)。在成立后的5年內(nèi)，BioNTech以沙因口中的“潛艇模式“運作。沒有新聞稿，只專注于科學(xué)研究（很大一部分來自他在大學(xué)里的研究）。與莫德納不同，BioNTech從一開始就發(fā)表了許多學(xué)術(shù)論文。

2013年，BioNTech開始顯露其在改變癌癥治療方法上的雄心，并很快與多家大型藥物生產(chǎn)商建立起合作伙伴關(guān)系。公司還設(shè)計出13種寶貴的新型化合物，它們已被投入臨床試驗以檢驗其治療多種疾病的潛力。

BioNTech于2019年10月上市，當(dāng)時他們募集了1.5億美元，不過等到閉市時，公司市值達(dá)到了34億美元。這個數(shù)字不到莫德納的一半。

CEO沙因依然保持著他學(xué)者式的生活方式。他一直使用大學(xué)的電子郵件地址，不考駕照不開車，每天騎著他那20歲高齡的山地自行車從家里趕到辦公室。

結(jié)語：

實際上在新冠大流行以前，人們對mRNA技術(shù)的態(tài)度游移不定——這是一個聰明的概念，但無法保證一定實現(xiàn)。而現(xiàn)在，大家越來越相信未來的mRNA疫苗能幫助人類對抗流感、瘧疾、癌癥甚至艾滋病等一系列疾病。（詳見）

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