2980元/盒的輝瑞新冠藥，其生化機(jī)理，一個(gè)高中理科生就能輕松了解|環(huán)球熱資訊

來(lái)源 劉大可先生

北京即將授權(quán)落地 輝瑞公司出品的帕羅韋德（Paxlovid），這是新冠的特效藥，及時(shí)服用，重癥率和死亡率可以降低85%以上，對(duì)于50歲以上人口，重癥率可以降低50%，死亡率可以降低75%。雖然每盒的售價(jià)高達(dá)2980塊錢(qián)，但沒(méi)辦法，現(xiàn)在真病需要真藥了。

說(shuō)起來(lái)，這個(gè)藥的生化機(jī)理并不復(fù)雜， 一個(gè)高中理科生就能輕松了解。

(資料圖片僅供參考)

圖1是新冠病毒對(duì)人體細(xì)胞的感染周期，你只需注意左邊靠下的②號(hào)框就可以：

新冠病毒是一種RNA病毒，它的遺傳信息刻錄在一條正義RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人細(xì)胞的核糖體，“翻譯”出病毒必須的蛋白質(zhì)來(lái)。

*“翻譯”這一步需要人細(xì)胞的核糖體，只是圖上省略了，沒(méi)有畫(huà)。

但是眾所周知的，RNA作為遺傳物質(zhì)并不穩(wěn)定，連長(zhǎng)度都很有限，所以RNA病毒都會(huì)進(jìn)化出非常精煉的遺傳信息，讓RNA編碼盡可能的短，新冠病毒也不例外：

新冠病毒需要很多種蛋白質(zhì)才能完成感染周期，但它們的 RNA 沒(méi)有 給這么多的蛋白質(zhì) 分別編碼，那會(huì)非常浪費(fèi)存儲(chǔ)空間，而是囫圇著編碼了一個(gè)很巨大的蛋白質(zhì)，和一個(gè)專(zhuān)門(mén)切割這個(gè)蛋白質(zhì)的酶，稱(chēng)為“3C樣蛋白酶”（3C-like protease）——如圖2，這一大團(tuán)灰色東西，就是3C樣蛋白酶。

3C樣蛋白酶像瑞士軍刀一樣，有11個(gè)“刀口”，能把那個(gè)很大的蛋白質(zhì)精確地切成幾個(gè)碎片，這些碎片再重新組合，就變成了冠狀病毒感染周期所需的各種蛋白質(zhì)。

而帕羅韋德（Paxlovid）的主要成分，奈瑪特韋（Nirmatrelvi），也就是圖2里彩色的小分子，不偏不倚，剛剛好，能把這個(gè)3C樣蛋白酶活活卡死，讓它不能發(fā)揮功能。

圖3是奈瑪特韋的分子結(jié)構(gòu)。

這樣一來(lái)，冠狀病毒即便進(jìn)入了細(xì)胞，劫持了你的核糖體，翻譯出了蛋白質(zhì)，也無(wú)法獲得有功能的蛋白質(zhì)，無(wú)法完全感染周期了——就好似拿著一堆不銹鋼的肉罐頭，卻被沒(méi)收了開(kāi)罐器，活活急死。

另外，帕羅韋德是一種組合藥，除了奈瑪特韋，還有另一種主要成分，利托那韋（Ritonavir，圖4），它原本是一種治療HIV的藥物，原理和奈瑪特韋是一樣的。

就是說(shuō)，HIV也是RNA病毒，也像冠狀病毒這樣，編碼一個(gè)很大的蛋白質(zhì)，再用蛋白酶把它切開(kāi)。

如圖5，藍(lán)色和綠色的組合就是HIV蛋白酶，紅色是它的催化中心，那個(gè)彩色的小分子就是利托那韋，一下就堵死了這個(gè)酶。

但在帕羅韋德里面，它的功能是抑制肝臟里的幾種酶：眾所周知，肝臟是人體的“化工廠(chǎng)”、“解毒中心”，可以合成千變?nèi)f化的酶，把血液中來(lái)歷不明的物質(zhì)統(tǒng)統(tǒng)分解掉，包括我們需要的 奈瑪特韋。而 利托那韋 剛好可以把肝臟里的這幾種酶暫時(shí)“卡住”，讓 奈瑪特韋 短時(shí)間內(nèi)無(wú)法被分解，這樣，奈瑪特韋 就能在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持藥物濃度，充分發(fā)揮抑制病毒的功能了。

*圖6就是肝臟用來(lái)分解有機(jī)小分子的酶，“細(xì)胞色素P450-3A4酶”（CYP3A4），藍(lán)色和紅色的小球球組成的小分子，就是“卡”在其中的利托那韋。

說(shuō)起來(lái)，為什么美國(guó)輝瑞能研發(fā)出這么好用的特效藥，中國(guó)藥企就不能，到頭來(lái)要花3000塊錢(qián)買(mǎi)一盒藥？

因?yàn)槊绹?guó)藥企舍得在藥品研發(fā)上花錢(qián)花精力，好鋼用在刀刃上。

剛才的藥理雖然簡(jiǎn)單，但你應(yīng)該能明顯地感覺(jué)到，要研發(fā)這樣的藥，光憑神農(nóng)嘗百草那樣原始的“試驗(yàn)”是不可能的，需知道，有機(jī)小分子看著不大，然而種類(lèi)構(gòu)型之多，說(shuō)“千變?nèi)f化”都過(guò)于低估了，那是真正的“無(wú)窮無(wú)盡”。人體內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)更是擁有極端復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，精妙無(wú)雙。

那人類(lèi)怎么知道，是哪一種小分子，剛剛好，就能像芝麻掉進(jìn)針眼里一樣，嵌入一個(gè)蛋白質(zhì)那幾個(gè)原子大小的縫隙里面，不偏不倚地發(fā)揮功能？

沒(méi)有捷徑可走，只能下真功夫，用各種手段“進(jìn)入”微觀(guān)世界，把分子水平上的生化反應(yīng)研究得了如指掌，找到某種疾病最關(guān)鍵的那種蛋白質(zhì)，把它的三維模型像圖2、4、5那樣研究出來(lái)，再“設(shè)計(jì)”出一些候選小分子，讓它的形狀剛好能夠嵌進(jìn)蛋白質(zhì)的縫隙里。

然而這還只是第一步，接下來(lái)還要想辦法把每種小分子合成出來(lái)，再通過(guò)反反復(fù)復(fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，歷經(jīng)數(shù)以千計(jì)的篩選和優(yōu)化，才終于走向了臨床，而這整個(gè)流程往往要耗費(fèi)十幾年的時(shí)間。

一款首創(chuàng)新藥耗費(fèi)的人力物力，落實(shí)到金錢(qián)上，常常要數(shù)億美元，僅輝瑞一家美國(guó)藥企，研發(fā)預(yù)算就常年保持在130億美元以上，超過(guò)中國(guó)全國(guó)的藥物研發(fā)費(fèi)用。如果按比例計(jì)算，輝瑞等國(guó)際藥企的研發(fā)投入在營(yíng)業(yè)收入的20%以上，而國(guó)內(nèi)藥企往往不到10%，中藥企業(yè)甚至可以低于1%，如果只研究“經(jīng)典驗(yàn)方”，更是一分錢(qián)都不用花。

正所謂一分耕耘一分收獲，這就是為什么，制藥業(yè)在美國(guó)是僅次于銀行業(yè)的第二大賺錢(qián)行業(yè)，在中國(guó)卻連前十名都排不進(jìn)去。

為了應(yīng)對(duì)新冠疫情，奈瑪特韋在2020年9月立項(xiàng)，到2021年8月就投入三期試驗(yàn)，這樣舉世震驚的超高速還只是九牛一毛，目前，美國(guó)一國(guó)貢獻(xiàn)了全球50%以上的首創(chuàng)新藥，當(dāng)之無(wú)愧的世界第一制藥大國(guó)。

相比之下，國(guó)內(nèi)藥企甚少像美國(guó)藥企那樣從頭研發(fā)首創(chuàng)新藥，普遍只是仿制和改良外國(guó)成果，這的確免去了很多彎路，但也失去了無(wú)數(shù)次進(jìn)步的機(jī)會(huì)，就好比每道習(xí)題都抄答案，怎么可能學(xué)會(huì)真本事？

不過(guò)，這倒也不該怪罪我們的民族藥企。中國(guó)的現(xiàn)代制藥業(yè)本來(lái)就起步晚，整個(gè)產(chǎn)業(yè)還承受著 外行領(lǐng)導(dǎo)內(nèi)行，亂象叢生的壓力，創(chuàng)新藥的利潤(rùn)要比仿制藥低得太多太多。再加上國(guó)內(nèi)特有的“中成藥”，不需要研發(fā)也不需要臨床試驗(yàn)，大部分盈利都用在廣告營(yíng)銷(xiāo)上，鋪天蓋地地劣幣驅(qū)逐良幣。如此這般，民族藥企哪里還敢集中巨大的人力物力，去辦首創(chuàng)新藥這趟渾水呢？

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